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■ 目的
 泌尿生殖器症状を有する更年期女性に対する膣内エストロゲン投与に関する論文の総合的レビューおよび厳密な評価を行った。

■ 方法
 データソースとして2013年4月までのMEDLINEおよびコクラン・データベースを調査した。データの収集基準はRCTおよび前向きの比較試験である。介入に用いられた薬剤および比較薬剤は全ての販売されている膣内エストロゲン製剤である。
 1,805の抄録をダブル・スクリーンし44の該当論文を同定した。異論がある場合は第三のレビュアーに判断を仰いだ。各研究を個々およびグループでエビデンスの方法論的質および強度を評価した。
 各論文より被験者、使用薬剤、比較薬剤、およびアウトカム・データを抽出した。アウトカムデータは患者報告の萎縮症状(膣乾燥感、性交痛、乏尿、尿意切迫、頻尿、再発性尿路感染症、および腹圧性失禁)、萎縮の他覚所見、尿流動態、子宮内膜に対する影響、血中E2濃度の変化および有害事象である。

■ 結果
 ・ 膣内エストロゲンはプラセボに比して膣乾燥、性交痛、尿意切迫、頻尿および腹圧性尿失禁および切迫性尿失禁を改善した。
 ・ 尿路感染率は減少した。
 ・ 種々のエストロゲン製剤は同様の効果と安全性を示した。
 ・ 血清E2レベルは高用量CEEクリームを除いて閉経女性の正常範囲にあった。
 ・ 子宮内膜過形成および腺がんは極めてまれであった。
 ・ 膣内エストロゲン剤を非ホルモン性の湿潤剤と比較すると2つ以上の外陰部膣症状を有する患者では膣内エストロゲン剤の改善効果が勝っていた。しかし症状が一つなしい軽度の患者では効果に差異がなかった。

■ 結論
 全ての販売されている膣内エストロゲン剤は外陰部膣症状に有効であり、尿意切迫、頻尿あるいは夜間尿、および腹圧性および切迫性失禁および再発性尿路感染にも有用である。
 非ホルモン性の湿潤剤は一つあるいは軽度の萎縮関連症状およびエストロゲン関連腫瘍のリスクのある患者には有用である。

■ 原著
Obstet Gynecol. 2014 Dec;124(6):1147-56.
Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review.
Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, Olivera CK, Abed H, Balk EM, Murphy M; Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group.



■ 弊社コメント
 下部尿路症状に有用性が認められています。(野)

ヒメロス」と「バストミン」の添付文書(平成26年/2014年 2月改訂版)において、次の医薬品・含有食品との併用を禁止していますが、その理由について次の通りご説明いたします。

■ 他の女性ホルモン剤
ヒメロスとバストミンの同時併用をはじめ、他社の女性ホルモン含有医薬品、ピルなどの同時併用は、女性ホルモンの過剰投与にともなう不測の有害事象が懸念されます。

リファンピシン
結核やハンセン病の治療に使われる薬剤の成分。 肝薬物代謝酵素(CYP3A4)誘導作用にともない、様々な薬剤との相互作用が指摘されていますが、これらの中に卵胞ホルモン剤の指摘もあることから、市販薬として万全を期すため併用しないように記しています。

簡単に記しますと、リファンピシンが肝臓で薬物を代謝する酵素を増やすので、併用した他の薬剤の代謝が本来よりも進んでしまい、結果的に併用した薬剤の効果が減弱する恐れがあります。

■ 抗てんかん剤
抗てんかん剤(フェノバルビタールフェニトインカルバマゼピンなど)は、肝臓で薬物代謝酵素(シトクロムP‑450)を誘導すると言われていますが、これにより併用した卵胞ホルモン剤の代謝を促進するため、効果が減弱する恐れがあると言われています。

■ HIV逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のうち、ネビラピンではエチニルエストラジオールのAUCが減少して、作用が減弱する恐れがあると言われています。

一方では、エトラビリンであると、代謝酵素(CYP2C9)を阻害すると言われているため、卵胞ホルモン剤の血中濃度が本来よりも下がらず、結果的に作用を強める恐れがあります。

ステロイドホルモン
ステロイドホルモンは、副腎皮質ホルモン、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンの総称ですが、肝臓の薬物代謝酵素(シトクロムP‑450)はステロイドホルモンの生合成にも関係しているため、併用により不測の影響が懸念されることから、市販薬として万全を期すため併用しないように記しています。 先述した「他の女性ホルモン剤」と重複することをご了承ください。

プロテアーゼ阻害剤リトナビル製剤)
肝薬物代謝酵素を誘導するため、エチニルエストラジオールの血中濃度が減少して、効果が減弱する恐れがあると言われています。

■ セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)は、肝臓の薬物代謝酵素(シトクロムP‑450CYP3A4)を誘導するため、様々な薬物の効果を減弱させてしまうことが知られていますが、卵胞ホルモン剤もそうなる恐れがあるため、記載しています。

イプリフラボン
イプリフラボンは骨粗鬆症の改善薬ですが、卵巣摘出動物にエストロンと本剤を併用投与した場合、エストロンのエストロゲン作用が増加するとの報告があり、エストロゲンの作用を増強させると言われています。 その結果、ヒメロスやバストミンの作用を強める恐れがあるため、記載しています。

グレープフルーツジュース
グレープフルーツ中のフラノクマリン類が、肝臓の薬物代謝酵素(CYP3A4)を阻害すると言われていますが、グレープフルーツと共に投与した薬剤が肝臓で代謝されず、本来よりも高い血中濃度が続くため、効果が増強される恐れがあります。

【 概 要 】
 ヒトの老化は内分泌機能の低下を伴っており、性ホルモンの産生低下が特徴である。 現在の研究結果は低性ホルモンがサルコペニアおよび筋肉の脆弱化の機序のキーとなっていることを示している。 欧州の大規模研究プロジェクトMYOAGEにおいて、筋肉量および機能の年齢に関連した喪失の原因として性ホルモン、テストステロンおよびエストロゲンの役割がさらに研究されている。

 女性のHRTは加齢に関連した筋肉の喪失、速筋機能(パワー)の喪失および骨格筋における脂肪の蓄積を抑える。 さらに、HRTは抵抗運動後の骨格筋の蛋白合成率を高め、骨格筋および腱、両者の結合組織にアナエロビック効果を有し、マトリック構造および機械的特性に影響している。

 HRTは細胞骨格、細胞マトリックス蛋白等の遺伝子発現に影響し、IGF-Iに対する刺激作用およびIL-6およびアディポカイン調整における役割を有している。

 血中ホルモンレベルは低いが、閉経女性は骨格筋において局所的高濃度のステロイド合成酵素を持っている。

【 原 著 】
Biogerontology. 2013 May 1.
Sex hormones and skeletal muscle weakness.
Sipila S, Narici M, Kjaer M, Pollanen E, Atkinson RA, Hansen M, Kovanen V.
Gerontology Research Centre, Department of Health Sciences, University of Jyvaskyla, Jyvaskyla, Finland
弊社HPで「萎縮性膣炎について」と題し、「萎縮性膣炎の主な症状」「萎縮性膣炎の原因・発症のメカニズム」「注意ポイント」「萎縮性膣炎の治療」「女性ホルモン(エストロゲン)局所投与の選択肢」について記しました。 この機に是非ご参照くださいませ。

近年の臨床応用の結果から、エストロゲン・クリーム「バストミン」(指定第2類医薬品)によるエストロゲンの局所投与の有用性が明らかになっています。


閉経後の性交で痛みがあり、以前は「鍵」という膣座薬を使っていましたが、今は入手できません。代替品として薬局で「ヒメロス」を勧められましたが、使えますか?
(女性・55~64才)





ヒメロス販売店は、こちらのリンク先(弊社販売店情報、または販社販売店情報)をご参照くださいませ。

e健康ショップ「おくすり予約」 健康ショップおくすり予約
 薬局サーチ
 ヒメロス」予約ページ

バストミン販売店は、こちらのリンク先をご参照くださいませ。



大木製薬
「バストミン」販売店

e健康ショップ「おくすり予約」 健康ショップおくすり予約
 薬局サーチ
 「バストミン」予約ページ

【 要 約 】
閉経後のエストロゲン欠乏は泌尿器官の萎縮症状を招く。 症状としては膣の乾燥、膣および外陰部の刺激感、膣の痛み、排尿痛、膣の下垂、膣の臭い、膣の感染、再発性尿路感染、性交痛および性交にともなう出血がある。

膣萎縮症状の頻度および影響にも関わらず、相談しないことが多く、従い治療されないケースが多い。 それゆえ閉経女性のケアには膣萎縮の診断および外陰・膣の健康度、セックスおよびQOLの問題にかかわる症状のを探る医師と患者との会話が必要である。

超低用量 10μgエストラジオール膣錠の開発は、最少の有効なホルモン用量に関する監督機関および女性健康医学会の要望に沿ったものである。

有効性および安全性、加えて極めて低い全身的吸収のため、年間のエストラジオール用量が 1.14㎎にすぎない 10μg膣錠は、ヘルスケア関係者および閉経女性に大きな安心感を与える事ができる。

【 原 著 】
Menopause Int. 2012 Mar;18(1):15-9.
Treatment of postmenopausal vaginal atrophy with 10-μg estradiol vaginal tablets.
Panay N, Maamari R.
Queen Charlotte's & Chelsea Hospital, & Westminster Hospitals, London, UK.


【 弊社コメント 】
年間 1.14㎎の算定は、使用回数が週2~3回にもとづいているようです(毎日なら3.65㎎)。(野)

バストミンを臨床応用中の医師から、バストミンの塗布は週2~3回で良いというコメントをいただいています。 萎縮性膣炎に対する超低用量なエストロゲン補充は、バストミンでも塗布量を抑えながら塗布頻度を間引くことにより、本報のエストラジオール膣錠に近い考え方で出来ると考えております。(福)

【 背 景 】
膣内エストラジオール(VE)は乳癌生存者における全身的エストロゲン療法の安全な代替療法として提案されている。

【 方 法 】
対象はエストロゲン受容体陽性乳癌あるいはハイリスク乳癌の閉経女性(n = 24)で、アロマターゼ阻害剤(AI)あるいはSERMの投与を受け、萎縮性膣炎のため90日以上のVE(リングおよび錠)を使用していた。コントロールとしてAIの投与のみの24例。
採血はVEリング患者では新しいリング装着前および装着30日および60日後に、VE錠患者では挿入前の朝および挿入12時間後に、コントロール患者では1回のみ行った。血清E2はエーテル抽出後高感度RIAにて測定した。

【 結 果 】
  • 平均E2はコントロール群で 3.72pmol/L (range, < 3.0-7.7 pmol/L)、VEリング群の装着前および装着12週後のE2はコントロールより有意に高かった(各P < .001 )。

  • VE錠群の挿入前E2はコントロール群と差異がなく、挿入後は 76pmol/Lで挿入前より有意に高かった(P < .001)。

【 結 論 】
VE療法はE2レベルを上げる。VE錠使用患者の挿入前のE2はコントロールと比較して上昇がみられず、VE錠によるE2の上昇は持続的ではないことが示唆された。 VE療法は剤型に限らず血清E2を上昇する、したがい使用には注意が必要である。

【 原 著 】
J Oncol Pract. 2012 May;8(3):144-8. Epub 2012 Feb 7.
Effects of vaginal estrogens on serum estradiol levels in postmenopausal breast cancer survivors and women at risk of breast cancer taking an aromatase inhibitor or a selective estrogen receptor modulator.
Wills S, Ravipati A, Venuturumilli P, Kresge C, Folkerd E, Dowsett M, Hayes DF, Decker DA.
William Beaumont Hospital, Royal Oak; University of Michigan Comprehensive Cancer Center, London, United Kingdom.

【 コメント 】
使用24時間後には有意な上昇が認められない点が、バストミンと同様です。(野)

エストロゲン受容体陽性の乳癌の人に対するエストロゲンは絶対禁忌で、癌の進行や再発を防止する観点から抗エストロゲン剤の投与などで徹底的にエストロゲンを排除することになります。 しかしながら、エストロゲンの欠乏による萎縮性膣炎などQOLの低下が避けられません。 そこで、膣内に局所的なエストロゲン補充をする程度であれば、全身的なエストロゲン投与を避けながら萎縮性膣炎に対処できると考えたようですが、短時間とはいえ全身的なエストロゲンの上昇が見られたので、乳癌の進行や再発に対する注意が必要、という話と思われます。(福)

ヒメロスと糖尿病との関連を教えてください。

糖尿病の人は本剤の使用は不可とありますが、どういう副作用があるのでしょうか?
現在投薬はアマリール3mg グラクティブ50mgを毎朝各1錠を服用しています。

インスリンの注射はしておりません。 (女性・55~64才)



弊社の女性ホルモン(エストロゲン)軟膏「ヒメロス」および「バストミン」では、過去48年余にわたり糖尿病に関連した有害事象を経験しておりませんが、糖尿病の人が使用した場合、他製剤の情報等から、最悪の場合は下記の事実から糖尿病の悪化や、血栓症、血管系の疾患、例えば血栓にともなう失明が起きる懸念がございます。

  • 女性ホルモンは、「卵胞ホルモン(エストロゲン)」と「黄体ホルモン(プロゲステロン、プロゲスチン)」に二大別されます。 「ヒメロスバストミン)」は、エストロゲンの軟膏剤で、市販薬(指定第2類医薬品)です。

  • 一方、医療用のエストロゲン製剤には各種ありますが、いずれの製剤も禁忌、あるいは注意投与の中に糖尿病がございます。 特に、「血管病変を伴う糖尿病(糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等)」に対する禁忌が指摘されています。

  • 医療用エストロゲン製剤に関する情報によりますと、「耐糖能を低下させるおそれ」や「血栓症」のリスクが指摘されており、前記の禁忌や注意投与の理由と考えております。

  • 以上の参照文献としては、下記のリンク先をご参照下さいませ。

    プレマリン錠 0.625mg 添付文書情報

    糖尿病における禁忌薬

    エストラジオールについての基本情報

以上の経緯を踏まえ、もし「ヒメロス」または「バストミン」をご検討いただく際は、あらかじめ主治医に可否のご相談をいただくのが最善と存じます。


【 背 景 】
エストロゲン補充のリスクに関する懸念は、大豆の有効性が証明されていないにもかかわらず、更年期のホルモン療法に代わるものとして、閉経後の女性に大豆製品の使用が大幅に増加していることである。
今回、イソフラボン錠剤を用いて骨量低下や更年期症状などの有効性の検討を行った。

【 方 法 】
研究は単一施設で、無作為化、2004年7月1日から2009年3月31日まで実施されたプラセボ対照、二重盲検比較試験。
閉経5年以内で腰椎や股関節の骨密度Tスコア-2.0以上の女性(45~60歳)を対象に、大豆イソフラボンの錠剤を 200mg/日、またはプラセボを投与した。
主なアウトカム(評価項目)は、2年後のフォローアップ時における腰椎、股関節、大腿骨頸部の骨密度変化であり、副次的なアウトカムは、更年期症状、膣細胞、Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド、脂質、および甲状腺機能の変化である。

【 結 果 】
2年後、投与者群(n=122)とプラセボ群(n=126)の間に、脊椎の骨密度(投与者:-2.0%、プラセボ:-2.3%)、股関節(投与者:-1.2%、プラセボ:-1.4%)、大腿骨頸部(投与者:-2.2%、プラセボ:-2.1%)と有意差は認められなかった。
イソフラボン投与者の大部分は、プラスミド群と比較して、ほてりや便秘を経験した。他の測定結果では両群間に有意差を認めなかった。

【 結 論 】
2年間・200mg/日の大豆イソフラボンを投与した女性において、骨量低下や更年期症状を予防できなかった。

【 付 記 】

骨密度 (bone mineral density: BMD)

単位体積あたりの骨量。骨に含まれるミネラル(無機物: カルシウムやマグネシウム)の密度。

Tスコア
若年齢の平均BMD値(基準値)を0、標準偏差を1SDとして、指標を規定した値。WHO(世界保健機関)が定めた骨粗鬆症診断基準に用いられる。

Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド
骨基質の主要構成蛋白であるⅠ型コラーゲンの分解産物。骨吸収が起こると、分解生成されるⅠ型コラーゲンのペプチド断片は、N-末端側由来の産物であるN-テロペプチドも含まれている。これが骨組織から血中に放出されるため、骨粗鬆症、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移など、骨吸収が亢進する疾患の経過観察に用いられる。

【 原 著 】
Archives of internal medicine. 2011 Aug 8;171(15):1363-9.
Soy Isoflavones in the Prevention of Menopausal Bone Loss and Menopausal Symptoms: A Randomized, Double-blind Trial.
Levis S, Strickman-Stein N

【 背 景 】
エストロゲン補充のリスクに関する懸念は、大豆の有効性が証明されていないにもかかわらず、更年期のホルモン療法に代わるものとして、閉経後の女性に大豆製品の使用が大幅に増加していることである。
今回、イソフラボン錠剤を用いて骨量低下や更年期症状などの有効性の検討を行った。

【 方 法 】
研究は単一施設で、無作為化、2004年7月1日から2009年3月31日まで実施されたプラセボ対照、二重盲検比較試験。
閉経5年以内で腰椎や股関節の骨密度Tスコア-2.0以上の女性(45~60歳)を対象に、大豆イソフラボンの錠剤を 200mg/日、またはプラセボを投与した。
主なアウトカム(評価項目)は、2年後のフォローアップ時における腰椎、股関節、大腿骨頸部の骨密度変化であり、副次的なアウトカムは、更年期症状、膣細胞、Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド、脂質、および甲状腺機能の変化である。

【 結 果 】
2年後、投与者群(n=122)とプラセボ群(n=126)の間に、脊椎の骨密度(投与者:-2.0%、プラセボ:-2.3%)、股関節(投与者:-1.2%、プラセボ:-1.4%)、大腿骨頸部(投与者:-2.2%、プラセボ:-2.1%)と有意差は認められなかった。
イソフラボン投与者の大部分は、プラスミド群と比較して、ほてりや便秘を経験した。他の測定結果では両群間に有意差を認めなかった。

【 結 論 】
2年間・200mg/日の大豆イソフラボンを投与した女性において、骨量低下や更年期症状を予防できなかった。

【 付 記 】

骨密度 (bone mineral density: BMD)

単位体積あたりの骨量。骨に含まれるミネラル(無機物: カルシウムやマグネシウム)の密度。

Tスコア
若年齢の平均BMD値(基準値)を0、標準偏差を1SDとして、指標を規定した値。WHO(世界保健機関)が定めた骨粗鬆症診断基準に用いられる。

Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド
骨基質の主要構成蛋白であるⅠ型コラーゲンの分解産物。骨吸収が起こると、分解生成されるⅠ型コラーゲンのペプチド断片は、N-末端側由来の産物であるN-テロペプチドも含まれている。これが骨組織から血中に放出されるため、骨粗鬆症、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移など、骨吸収が亢進する疾患の経過観察に用いられる。

【 原 著 】
Archives of internal medicine. 2011 Aug 8;171(15):1363-9.
Soy Isoflavones in the Prevention of Menopausal Bone Loss and Menopausal Symptoms: A Randomized, Double-blind Trial.
Levis S, Strickman-Stein N

高齢婦人に対する微量の androgen投与は estrogen併用により効果的となる

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 平池春子, 生月弓子, 小畑清一郎

第25回 日本更年期医学会学術集会 (平成22年10月2日~10月3日) 一般演題79

【目的】
前回我々は高齢婦人に estrogenと androgen製剤を併用し、QOLの向上に有用であることを示した。 今回は androgen製剤単独投与の効果について検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は性交痛、嫌悪感、活力(やる気)のなさなどを訴えた11例(61.8±2.0歳)で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して、 testosterone含有クリーム製剤(グローミンTM、1g中に testosterone 10mg 含有)を 0.01g/day 外陰部に1ヶ月塗布させ、次いでandrogen製剤に estrogen含有クリーム製剤(バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、ethinyl estradiol 0.2mg 含有)を 0.1g/day を併用投与し、各種症状につき3(重症)~0(症状なし)の4段階にスコアリングして投与前後で評価した。

【成績】
Androgen製剤単独では、各症状は改善されなかったが、estrogen製剤を併用することにより、性交痛:3.00±0.00→1.2±0.73、嫌悪感:2.88±0.50→0.61±0.22、やる気のなさ:2.94±0.48→0.56±0.34 といずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は1例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する微量の androgen投与は、精神的にも前向きになることからQOLの向上に有益であるが、その効果発現には estrogenが必要不可欠であると考えられた。
高齢婦人のQOLに対する estrogen含有クリーム製剤および testosterone含有クリーム製剤併用の効果

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 宮本雄一郎, 生月弓子

第24回 日本更年期医学会学術集会 (平成21年10月3日~10月4日) 一般演題12

【目的】
更年期婦人に対する estrogen製剤の投与は広く行われている。 Estrogen製剤のみで効果がみられない場合は、旧来より androgen製剤が併用されており、その有効性についてもよく知られている。 しかしながらわが国では、女性用の androgen製剤は注射製剤しか利用できないため、この点が女性に対する androgen療法が今ひとつ普及しない要因であると考えられる。 今回我々は、androgen含有クリーム製剤を高齢婦人に対して投与し、その効果を検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は6例(59.5±1.9歳)で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して estrogen含有クリーム製剤(バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、 ethinylestradiol 0.2mg 含有)を 0.1g/day、および testosterone含有クリーム製剤(グローミンTM、1g中に testosterone 10mg含有)を 0.01g/day 外陰部に塗布させ、その効果を検討した。 外陰部の乾燥感、性交痛、嫌悪感、活力(やる気)のなさにつき、3(重症)~0(症状なし)の4段階にスコアリングして、投与前後で評価した。

【結果】
乾燥感:2.75±0.47→0.38±0.52、性交痛:3.00±0.00→1.00±0.63、嫌悪感:2.67±0.52→0.67±0.52、やる気のなさ:2.83±0.41→0.50±0.55 と、いずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は1例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する、女性ホルモンに併用する形での微量の男性ホルモン投与は、局所の改善のみならず、精神的にも前向きになることから、QOLの向上に有益であると考えられた。

エストロゲンを配合した医薬品と、グレープフルーツの相互作用を示唆する症例報告がありましたので、ご紹介致します。

血中エストロゲンの高い状態が続きますと、血栓症のリスクが高まるという指摘がありますが、グレープフルーツを食べ続けたことでエストロゲンの代謝が阻害された結果、血中エストロゲン濃度が高くなってしまったと考えられているようです。

本報は経口避妊薬とグレープフルーツの事例で、グレープフルーツを食べ続ける極端なダイエット、長時間の運転(いわゆるエコノミー症候群と似た状況)といった、血栓症を生じやすい極端な状況があったと考えられますが、経口避妊薬だけでなく、エストロゲンを配合した他の医薬品(弊社製品では「ヒメロス」「バストミン」)でも注意が必要と思われます。

具体的には、女性ホルモン剤を使用中の人はグレープフルーツの摂取をなるべく避けるのが無難で、少なくとも毎日食べ続けないように(2~3日空ける)すべきと言われています。

相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を2~3日空けた方がよいとの考え方が示されています(独立行政法人 国立健康・栄養研究所HPより)

また、グレープフルーツの成分が肝臓で薬物を代謝する酵素を阻害し、その結果、薬物が代謝されず血中濃度が上がり過ぎてしまうために生じる問題は、他にも多々指摘されていますので、女性ホルモン剤に限らず、何か薬を使用中の人がグレープフルーツを食べる際は、事前に薬剤師へ相談いただくのが万全です。

女性ホルモン剤をはじめ、何か医薬品を使用中の女性がグレープフルーツでダイエットをするのは注意が必要で、他のダイエット方法を検討する方が無難と思われます。


【経過】
42
才、女性。グレープフルーツによるダイエットを実践したところ、足に深部静脈血栓を発症した。

健康だったが少し太っていたためダイエットをしようと思い、3日前から毎朝グレープフルーツを225g食べることを含むクラッシュダイエット(極端な食事制限)を始めた。前日に車を運転していて、腰から左足かかとにかけて痛みを感じ、次の日には左足が紫色になった。

超音波診断の結果、彼女の左足の静脈には大きな血栓があり、腰からふくらはぎにかけて広がっていた。彼女には遺伝的に血栓ができやすいこと、経口避妊薬を飲んでいたこと、長時間ドライブしたことなどのリスク増加要因があり、3日間グレープフルーツを食べたことで血中エストロゲン濃度が増加し、バランスが崩れたものと考えられる。

この事例はまれなものであるが、極端なダイエット方法は予想できない結果をもたらすことがあるので避けるべきである。彼女が使用していた薬は、レボチロキシン(甲状腺ホルモン剤)4年、ドロスピレノン(黄体ホルモン)とエチニルエストラジオール(卵胞ホルモン/エストロゲン)の低用量経口避妊薬が1年。煙草は吸わず、酒も滅多に飲まない。

ヘパリン静注とtPAのカテーテル導入による血栓溶解治療後ステント挿入。退院後も抗血液凝固剤を処方して、経口避妊薬は中止。20092月現在、回復した。


【作用機序】
Wikipedia
グレープフルーツ」(薬との相互作用)参照。

※フラノクマリン類:ベルガモチンやジヒドロキシベルガモチン。
ベルガモチンはグレープフルーツの果肉や果皮に含まれ、脂肪細胞に働きかけて、アディポネクチンというタンパク質の分泌を高めると考えられている。


独立行政法人 国立健康・栄養研究所HPより
グレープフルーツと薬物の相互作用について(Ver.090129)

グレープフルーツの影響はCYP3A4で代謝を受ける薬物で認められ、その作用機序は次のように考えられています。

 代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCCmaxが大幅に増加し、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります。グレープフルーツジュース200mL 程度の摂取でもカルシウム拮抗薬(フェロジピン、ニソルジピン)の効果が増強されるとの報告があります。また、グレープフルーツの薬物に対する相互作用は長く持続し、長いものでは3-7日間持続するとの報告もあります。そのため相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を23日空けた方がよいとの考え方も示されています。

エストロゲンを配合した医薬品と、グレープフルーツの相互作用を示唆する症例報告がありましたので、ご紹介致します。

血中エストロゲンの高い状態が続きますと、血栓症のリスクが高まるという指摘がありますが、グレープフルーツを食べ続けたことでエストロゲンの代謝が阻害された結果、血中エストロゲン濃度が高くなってしまったと考えられているようです。

本報は経口避妊薬とグレープフルーツの事例で、グレープフルーツを食べ続ける極端なダイエット、長時間の運転(いわゆるエコノミー症候群と似た状況)といった、血栓症を生じやすい極端な状況があったと考えられますが、経口避妊薬だけでなく、エストロゲンを配合した他の医薬品(弊社製品では「ヒメロス」「バストミン」)でも注意が必要と思われます。

具体的には、女性ホルモン剤を使用中の人はグレープフルーツの摂取をなるべく避けるのが無難で、少なくとも毎日食べ続けないように(2~3日空ける)すべきと言われています。

相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を2~3日空けた方がよいとの考え方が示されています(独立行政法人 国立健康・栄養研究所HPより)

また、グレープフルーツの成分が薬物の代謝を阻害して薬物の血中濃度が上がり過ぎてしまうために生じる問題は、他にも多々指摘されていますので、女性ホルモン剤に限らず、何か薬を使用中の人がグレープフルーツを食べる際は、事前に薬剤師へ相談いただくのが万全です。

女性ホルモン剤をはじめ、何か医薬品を使用中の女性がグレープフルーツでダイエットをするのは注意が必要で、他のダイエット方法を検討する方が無難と思われます。


【経過】
42
才、女性。グレープフルーツによるダイエットを実践したところ、足に深部静脈血栓を発症した。

健康だったが少し太っていたためダイエットをしようと思い、3日前から毎朝グレープフルーツを225g食べることを含むクラッシュダイエット(極端な食事制限)を始めた。前日に車を運転していて、腰から左足かかとにかけて痛みを感じ、次の日には左足が紫色になった。

超音波診断の結果、彼女の左足の静脈には大きな血栓があり、腰からふくらはぎにかけて広がっていた。彼女には遺伝的に血栓ができやすいこと、経口避妊薬を飲んでいたこと、長時間ドライブしたことなどのリスク増加要因があり、3日間グレープフルーツを食べたことで血中エストロゲン濃度が増加し、バランスが崩れたものと考えられる。

この事例はまれなものであるが、極端なダイエット方法は予想できない結果をもたらすことがあるので避けるべきである。彼女が使用していた薬は、レボチロキシン(甲状腺ホルモン剤)4年、ドロスピレノン(黄体ホルモン)とエチニルエストラジオール(卵胞ホルモン/エストロゲン)の低用量経口避妊薬が1年。煙草は吸わず、酒も滅多に飲まない。

ヘパリン静注とtPAのカテーテル導入による血栓溶解治療後ステント挿入。退院後も抗血液凝固剤を処方して、経口避妊薬は中止。20092月現在、回復した。


【作用機序】
Wikipedia
グレープフルーツ」(薬との相互作用)参照。

※フラノクマリン類:ベルガモチンやジヒドロキシベルガモチン。
ベルガモチンはグレープフルーツの果肉や果皮に含まれ、脂肪細胞に働きかけて、アディポネクチンというタンパク質の分泌を高めると考えられている。


独立行政法人 国立健康・栄養研究所HPより
グレープフルーツと薬物の相互作用について(Ver.090129)

グレープフルーツの影響はCYP3A4で代謝を受ける薬物で認められ、その作用機序は次のように考えられています。

 代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCCmaxが大幅に増加し、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります。グレープフルーツジュース200mL 程度の摂取でもカルシウム拮抗薬(フェロジピン、ニソルジピン)の効果が増強されるとの報告があります。また、グレープフルーツの薬物に対する相互作用は長く持続し、長いものでは3-7日間持続するとの報告もあります。そのため相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を23日空けた方がよいとの考え方も示されています。

ヒメロスを豊胸目的で乳房等に塗っても大丈夫でしょうか?
(女性・35~44歳



ヒメロスバストミン)は、豊胸のお役に立てません。

弊社は、あくまで低用量の女性ホルモンを短期間、間欠的に投与するのが安全なご使用方法と考えておりますが、いずれにせよ後述の通り恒久的な豊胸効果は期待できません。
豊胸の目的でヒメロス(またはバストミン)をご使用なさらぬよう、何卒お願い申し上げます。


◆ 女性ホルモンと乳房の張りについて

女性は、第二次性徴が発現してから閉経に至るまでの間、一般に女性ホルモン分泌の月内変動がございますが、人によりホルモン分泌の変動に伴う乳房の張りを自覚する場合がございます。

しかしながら、これはあくまで一時的な生理現象であり、乳房の発育、発達とは異なります。

特に第二次性徴後の発達を終えた成人女性が、女性ホルモンの投与によって乳房そのものが発達して恒久的かつ著明に豊胸できる可能性は、一般的には考えにくいと存じます。


◆ 高用量な女性ホルモン剤の長期連続使用のリスク

もし、一時的な乳房の張りを維持させることで豊胸させたように見せるため、本来の生理的な分泌レベルを超える高用量な女性ホルモン剤を1年以上にわたり続けて投与し続けますと、その連続投与期間が長くなるほど子宮や乳房等に癌を発症するリスクが高まる恐れが指摘されておりますし、血栓症を起こすリスクが高まるという指摘もございます。

そのため、私共は女性ホルモン剤の長期的な連続使用を決してお勧め致しません。

女性ホルモンによる一時的な乳房の張りを豊胸効果と訴求する業者等に対しましては、弊社は一線を画す立場でございます。

以上、何卒ご了承のほどお願い申し上げます。

【目的】
若い成熟雌においては、エストロゲン療法は脳血管の炎症反応を抑制する。これは炎症遺伝子の調節因子であるNF-kappaBに媒介されるものである。脳血管の炎症に対するエストロゲンの作用が年齢によって異なるか雌ラットにおいて検討した。

【方法】
3および12カ月齢の雌ラットを用い、卵巣摘出(OVX)後に半数に4週間のエストロゲン投与を行った(OE)。また、4および13カ月齢のラットから脳血管を摘出した。
 炎症は lipopolysaccharide (LPS),により誘発し、in vivo では注射を行い、ex vivoで血管とインキュベートした。

【結果】
・細胞質のNF-kappaB の基礎値は若いラットの脳血管において有意に高かったが、細胞質に対する核の比は中年のラットにおいて高かった。
・LPSは脳血管の核のNF-kappaB DNA 結合活性、iNOSおよびCOX-2の蛋白レベル、NOおよびPGE2の産生を高めた。
・LPSの全ての反応は老齢動物の血管において著明に大きかった。
・エストロゲンは両方の年齢のラットの脳血管のLPSによるNF-kappaB DNA 結合活性の上昇を阻害した。
・4カ月齢のラットにおいて、エストロゲンはLPSによるiNOSおよびCOX-2の蛋白の誘導を抑制し、NOおよびPGE2の産生も同様に抑制した。
・反対に、13カ月齢のラットにおいて、エストロゲンはLPSによる炎症反応の抑制効果を示さなかった。

【結論】
脳血管に対するエストロゲンの防禦的抗炎症作用は若い動物では認められるが、高齢動物では減弱されるであろう。

【原著】
Age alters cerebrovascular inflammation and effects of estrogen.
Sunday LN, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jan 5
Department of Pharmacology, University of California, Irvine, Irvine, California, United States.

【弊社コメント】
WHIの結果の評価の中で対象の年齢が高すぎたことが結果の一つの原因として上げられ、エストロゲンの効果が加齢によって変わってくる事が検証されています。このデータはその基礎的部分をなすものと考えられます。(野)

ヒメロスの主な副作用について教えてください。 (性別・年齢不詳)


 ヒメロスでは、市場導入後の約40年間で、重篤な副作用の事例を経験しておらず、また、この10年の間でも軽度な副作用(痒みなど)について数件のお問い合わせをいただいた事はありますが、医療機関の受診を要するほどの事例は経験しておりません。

 なお、本剤の有効成分を含む医療用の薬剤における副作用情報にもとづき想定される最悪のケースと、その対応につきまして、次の通りご案内致します。

(1) 乳がん、子宮がん、卵巣がん

 高用量な医療用の薬剤で、エストロゲンを長期間にわたり連続使用した場合に、これらの悪性腫瘍のリスクが高まると言われております。
 また、既にこれらの悪性腫瘍に罹患している場合は、女性ホルモン剤の使用で病状を進行させる恐れがあります。
 一方、本剤のような低用量で、かつ3ヶ月以内の短期投与によって、これらの悪性腫瘍を発症したという報告はございませんし、弊社製品は過去40年間でそのような事例を経験していません。

 以上より、次の事項をご注意ください。

 ① 本剤を初めてご使用する前には、これらのがん検診をお願い致します。既にこれらの腫瘍に罹患している人、恐れのある人は本剤を使用しないでください。

 ② ご家族、あるいは本人に悪性腫瘍の病歴がある場合は、本剤を使用しないでください。(遺伝要因や転移のリスク要因を避けるため。)

 ③ 本剤のご使用で症状が軽快し次第、ご使用を止めていただき、なるべく続けて使用しないで下さい。症状の軽快後は1ヶ月以上を目安になるべく長く休薬期間を置いて、症状が再発した際に再度、使用するといった間欠的な投与をお勧めします。
  なお、やむを得ず
3ヶ月以上、続けてご使用になる場合は、少なくとも6ヶ月に1回以上の頻度で定期的ながん検診をお願い致します。

(2) 皮膚の発赤、痒み、かぶれ、腫れ、薬疹

  人により、本剤の成分がお肌に合わない場合がございます。また、手指や塗布部が不潔であったり、傷がありますと、炎症などの原因になります。そのため、次の事項にご注意ください。

 ① ご使用前に、手指と塗布部を清浄にして、傷や湿疹が無い事をご確認ください。

 ② 初めてご使用になる前に、内股など皮膚のうすい所に本剤を塗り、翌日中に薬疹、発赤、痒み、かぶれ、腫れ等の異常が生じないことをご確認ください。異常が生じた場合は、本剤を使用しないでください。

 ③ 過去に、薬や化粧品等を塗って、これらのアレルギー症状を起こした事がある場合や、ご家族または本人がアレルギー体質である場合は、あらかじめ医師や薬剤師にご相談するなど、慎重にご使用ください。

 ④ ご使用中に、これらの症状が起きた場合は、直ちにご使用を中止して、患部を清浄に保ちながら安静にしてください。通常は数日で軽快しますが、日ごとに症状が悪化する場合は皮膚科を受診してください。

(3) 乳房の痛み、緊満感

  生理周期にともなう通常の範囲内の痛みや張りを超えるような異常な痛みや張りがある場合は、直ちに本剤の使用を中止してください。その後、約2週間の間に軽快しない場合や、症状が悪化する場合は、婦人科あるいは乳腺外科を受診してください。

(4) 吐き気、嘔吐、食欲不振、頭痛、むくみ、めまい

  医療用の女性ホルモン製剤における副作用事例で、ヒメロスでは経験がございません。

(5) 不正出血、経血量の変化、帯下(こしけ: 粘液や白血球を含む、白色または黄色で粘液性の膣からの排出物)

  閉経後のご使用にともなう月経の再開のような不正出血を経しておりますが、逆に、閉経前の女性で生理不順が規則正しくなったケースもございます。本剤の使用を中止することで、元の状態に戻るものと考えております。

(6) 色素沈着、腹部疼痛、下痢、動悸、眠気、不眠、血圧上昇、便秘、腹部膨満感

  医療用の女性ホルモン製剤における副作用事例で、ヒメロスでは経験がございません。


追記: その他の注意事項について

(1) 妊娠または妊娠している可能性がある場合は、本剤を含む全ての女性ホルモン剤を使用しないでください。胎児に悪影響を及ぼす恐れがあります。

(2) 授乳中の場合は、本剤を含む全ての女性ホルモン剤を使用しないでください。他剤の報告で、母乳に成分が移行して母乳を飲んだ新生児に悪影響を及ぼすことが指摘されています。

【目的】
子宮摘出閉経女性の膣血流量及び性機能に対する経口及び膣エストロゲン製剤の効果を比較検討した。

【方法】
57例の女性に無作為に経口剤 (0.625 mg of conjugated equine estrogen per tablet; n = 27)又は局所製剤 (0.625 mg conjugated equine estrogen per 1g vaginal cream; n = 30) のエストロゲンを1日1回投与した。投与前および3カ月後に、エストラジオール、尿検査、骨盤の診察、カラードプラー超音波検査及び質問表による性機能調査を行った。

【結果】
・3カ月後の血清エストラジオール濃度は局所投与に比して経口投与で高かった。

・両群で膣血管数および膣最小径は有意に増加し、拍動係数(PI)は著明に減少した。収縮ピークに関しては局所投与群で有意に減少した(P<0.05)。

・無オーガズム症の頻度は両群で減少したが、他のドメイン-低リビドーおよび性交頻度の変化は有意ではなかった。

・局所投与群では、膣乾燥に関する性機能及び性交疼痛症ドメインを有意に改善する(P<0.05)。しかし、経口群ではそうしたケースはなかった。しかしながら、膣乾燥および性交疼痛症に対する経口群の効果は80% 及び 70.6%に達した。

【結論】
子宮摘出閉経女性のエストロゲン単独療法は 膣血流量を増加し、性機能の幾つかを改善した。しかし、性欲、性活動度の低下には影響がなかった。
全身投与に比して局所膣製剤は、血清エストラジオール濃度が低いにもかかわらず、症状の回復に効果的であった。

【原著】
A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women.
Long CY, Menopause, 2006 Aug 28


【弊社コメント】
弊社の女性ホルモン軟膏剤(「ヒメロス」「バストミン」)を用いた研究ではありませんが、弊社製剤にも通じる、塗布剤によるホルモン補充療法のメリットを示唆する最新の報告と思われます。(野)
全身投与にならない程度の、低用量のエストロゲン塗布剤を膣内に局所的に塗布することで、腟の局所的な症状を改善しつつ、エストロゲンの全身投与で指摘される様々なリスクを回避できることが期待されます。(福)

【目的】
 若い女性の体組成とレプチンに及ぼすエストロゲン欠乏と運動の影響を検討する。

 レプチン: 脂肪細胞から分泌され、食欲の抑制やエネルギー代謝の増大を介して体脂肪量の調節、飢餓への適応をつかさどるホルモン。

【方法】
 デザイン:横断的臨床研究
 対象:年齢及びBMIがマッチした3群。
    ① 正常体重で運動、無月経の女性
    ② 規則的な月経周期で運動する女性
    ③ 規則的な月経周期で活動的な女性

 介入:採血、体脂肪の測定、二重エネルギーX 線吸収装置による脂肪分布の測定。
 主要なアウトカム:中心脂肪の蓄積(四肢に対する体幹脂肪の比)、血清E2およびレプチン濃度。

【結果】
 規則的な月経周期の女性では血清E2と四肢に対する体幹脂肪の比の間にマイナスの相関関係を認め、これは年齢、運動、体脂肪、血清テストステロンとは独立していた。しかし、無月経の女性ではこの関係は認められなかった。
 全体で、レプチンに対して、E2はプラスの、運動はマイナスの相関性を示し、これは体脂肪とは独立していた。

【結論】
 規則的な月経周期をもつ若い女性において、E2は中心脂肪の蓄積と逆の相関性を示す。全体の若い閉経前の女性においては、エストロゲンは体脂肪とは独立してレプチン濃度に影響している。

【原著】
Estrogen and exercise may be related to body fat distribution and leptin in young women.
Puder JJ, Fertil Steril. 2006 Jun 27;

【弊社コメント】
 E2が高いと中心脂肪が減るのは、レプチンの増加が関係しているかもしれません。そう考えれば閉経後の女性の変化も筋が通ります。(野)
 規則的な月経周期の若い女性が、月経を終えて2週間後のエストロゲンの分泌が旺盛になる頃に、心なしかボディ・シルエットがいつも以上に美しくなるとすれば、中心脂肪が減っているということなのかも知れません。(福)

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