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上芝　元 （東邦大学健康推進センター）

【目的】

テストステロンがインスリン抵抗性を改善するという報告や糖尿病症例において低テストステロン血症を伴う報告がある。 今回、中高年男性の肥満及び低テストステロン血症を伴う２型糖尿病症例において、テストステロン軟膏製剤による補充を行い、糖尿病状態の改善がみられた症例を２例経験したので報告する。

【方法】

症例１は54歳男性、推定罹病期間13年、BMI 31.3、８年前にインスリン導入となり、現在強化療法中である。 最近１年間の随時血糖150～259mg/dl、HbA1c 9.2～10.4％であり、血中遊離テストステロン1.9～3.2pg/mlと低値であった。

症例２は67歳男性、糖尿病の推定罹病期間18年、BMI 37.2、３年前にインスリン導入となり、現在経口薬とインスリン療法（超即効型と持効型）の併用治療中である。最近１年間の随時血糖190～277mg/dl、HbA1c 8.5～9.0％であり、血中遊離テストステロン2.9～3.8pg/mlと低値であった。 両症例ともに倫理委員会の承認を得て、インフォームドコンセントを行い、テストステロン軟膏（グローミン）を使用して、補充を行い、糖尿病状態の改善を試みた。

【結果】

両症例ともグローミン0.6g/日（0.3g×２回、腹部塗布）を６か月継続したところ、症例１では随時血糖109～173mg/dl、Hba1c 7.9～8.2％と糖尿病における血糖コントロールの改善がみられた。 また症例２でも随時血糖121～175mg/dl、HbA1c 7.2～7.8％と糖尿病における血糖コントロールの改善がみられた。 両症例とも血中PSAの変化や他の副次反応については、臨床上大きな問題となるものはみられなかった。

【結論】

テストステロン軟膏（グローミン）は、中高年男性で肥満及び低テストステロン血症を伴う２型糖尿病症例において、血糖コントロール改善に寄与する可能性が示唆された。 ２症例から考えるとテストステロン低値、肥満、インスリン抵抗性状態を呈している２型糖尿病男性の治療にテストステロン軟膏が補助的手段になる可能性が示唆された。

2019（令和元）年6月14日（金）

第19回日本抗加齢医学会総会（於：パシフィコ横浜）

一般口演７　男性医療-1　（於：第６会場）

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角野 博之 (1, 2)、 市川 秀一 (1)

(1)北関東循環器病院内科、 (2)宏愛会第一病院内科

【目的】

終末糖化産物（AGEs）は、酸化ストレスや炎症反応を惹起させ、動脈硬化症を進展させる。 男性は加齢に伴い、血中テストステロン値が低下し、加齢男性性腺機能低下症候群及び生活習慣病、動脈硬化症発症が増加する。 最近、加齢に伴うテストステロン低下により血中AGEs値が増加することが報告されており、テストステロン低下に伴う動脈硬化形成機序に血中AGEs値の増加が一部関与している可能性がある。 今回我々は男性の加齢に伴う動脈硬化形成機序に対するテストステロン及び血中AGEsの関与を解明するため、低テストステロン血症の中高年男性に対してテストステロンを投与し、血中AGEs及び脂質、血糖、血管炎症性マーカーを測定した。

【方法】

本研究は倫理委員会の承認を得た。同意を得た低テストステロン血症の中高年男性全30例（mean±SD：61±6歳；46～72歳）を無作為に21例のテストステロン投与群（T群）及び9例のプラセボ投与群（P群）の２群に分類し、顎下部にそれぞれグローミン軟膏0.3g及びプラセボ軟膏0.3g １日２回塗布を12ヶ月間行い、投与前及び12ヶ月後の早朝空腹時に採血し、同時に身体、血圧測定を行った。採血により血清AGEs及び動脈硬化関連因子である血漿血糖（FPG）、HbA1c、血清低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、トリグリセライド（TG）、遊離テストステロン（FT）、高感度C反応性蛋白（hsCRP）を測定した。

【結果】

T群において、血清AGEsは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に減少したが、体重、血圧、FPG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、TG、hsCRPは有意な変化を示さなかった。FTは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に増加しており、テストステロン投与のアドヒランスは良好であった。コントロール群では全ての項目は有意な変化を示さなかった。

【結論】

テストステロン投与は低テストステロン血症の中高年男性の血清AGEsを低下させた。よって、テストステロン投与は動脈硬化の進展を促進するAGEsを低下させることから、動脈硬化症発症を抑制する可能性が示唆された。

2019（令和元）年6月14日（金）

第19回日本抗加齢医学会総会（於：パシフィコ横浜）

一般口演７　男性医療-1　（於：第６会場）

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＜目的＞

アンドロゲンおよびコルチゾール等のステロイドホルモンのレベルは日内変動を示し、その変動は睡眠‐覚醒サイクルと関係している。現在、ステロイドホルモンの分泌における睡眠の各ステージの機能的役割は不明のままである。

そこで、コルチゾールおよびアンドロゲンの早朝レベルに対する徐波睡眠(SWS)抑制の影響を調査した。

＜方法＞

12名の健康男性ボランティアが2つの実験セッションに参加した。すなわち、夜間睡眠中の選択的SWS抑制セッションおよび通常夜間睡眠セッション(コントロール)である。

SWS抑制は音響トーンを用いた刺激により行った。起床直後および40分後に唾液を採取した。LCタンデム質量分析計により採取した唾液中のテストステロン(T)、アンドロスタンジオン(Ad)、DHEA 、17α-hydroxyprogesterone (17-OHP)およびコルチゾールを測定した。

＜結果＞

・SWS抑制は総睡眠時間および睡眠効率に影響することなく全体のSWS時間を54.2％減少した。

・選択的SWS抑制セッションにおいて、早朝Tの平均レベルはコントロールセッションより低かった(p = 0.017)。

・同様に、17-OHPはSWS抑制において低かった(p = 0.011)、ところがDHEA/Ad比は高かった(p = 0.025).。

・コルチゾール、Ad、あるいはDHEA濃度にはセッション間で有意な差異が無かった。

＜結論＞

Tおよび17-OHPの早朝レベルに対する選択的SWS抑制の影響はアンドロゲンの合成および分泌に対するSWSの重要性を示している。

この結果は、SWSの減少による慢性的睡眠障害は長期的にアンドロゲン欠乏のリスク増加を示唆している。

徐波睡眠（slow wave sleep：SWS）：2Hz以下の徐波が連続する睡眠状態。　急速眼球運動を伴わない睡眠。ノンレム睡眠。

【原著】

Sleep Med. 2018 May 12;48:117-126. doi: 10.1016/j.sleep.2018.04.012.

Slow-wave sleep and androgens: selective slow-wave sleep suppression affects testosterone and 17α-hydroxyprogesterone secretion.

Ukraintseva YV, Liaukovich KM, Polishchuk АA, Martynova ОV, Belov DA, Simenel ES, Meira E Cruz М, Nizhnik АN.

【弊社コメント】

良質の健康な睡眠は、いわゆる「深い眠り（ノンレム睡眠）」と「浅い眠り（レム睡眠）」を約９０分のサイクルで繰り返していると言われていますが、深い眠りを減少させると、男性ホルモンの不足に陥るリスクがあるとのことです。

男性ホルモンの不足がもたらす健康リスクが明らかになるなか、男性ホルモンの分泌を維持し、ひいては様々な健康リスクを避けるためにも、質の良い睡眠をとる生活をお勧めします。（福）

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＜目的＞

低テストステロン（T）男性のテストステロン（T）療法は一般的であるが、前立腺癌（PC）リスク上昇に関する関心が高まっている。そこで比較的短期間のT療法と悪性PC発症との間の関連性を検討した。

＜方法＞

2002年～2011年の間に低Tが確認され、近い期間にPSA検査が行われた40～89歳の男性退役軍人に関する後ろ向きの起始コホート研究を行った。近い期間のT療法施行、前立腺あるいは乳癌、高PSAあるいは前立腺生検施行患者は除外した。

組織学的に確認された悪性PCを主要アウトカム、その他の全てのPCを二次アウトカムとした。

＊起始コホート

特定の健康問題が進行するまえの早い時期（すなわち，推定される原因に最初に曝露される時，または最初の診断の時）に集められ，登録された人々で，そのあと追跡されることになっているグループのこと。

＜結果＞

・登録例数147,93名、その内8,617名がT療法を受けた。

・313例が悪性PCと診断され、うち190例がT療法を受けず (発症頻度 (IR) 0.7 per 1000 person years, 9% CI 0.49-0.6) 、123例がT療法を受けていた(IR 0.8 per 1000 person years; 9% CI 0.48-0.69)。

・年齢、人種、コホート登録前の入院年数、地域、BMI、合併症、T療法の繰り返し、およびPSAテストで調整後、T療法は悪性PC (HR 0.89; 9% CI 0.70-1.13) あるいはすべてのPC (HR 0.90; 9% CI 0.81-1.01)と関連していなかった。

・累積T投与量あるいはT製剤の種類とPCの間に関連性は見られなかった。

＜結論＞

低Tおよび正常PSAの男性においてT療法は悪性PCあるいはいかなるPCとも関連していなかった。 T療法の臨床的リスクおよびベネフィットは大規模、長期無作為比較試験によって完全に明らかにされる。

【原著】

PLoS One. 2018 Jun 22;13(6):e0199194. doi: 10.1371/journal.pone.0199194. eCollection 2018.

Testosterone treatment and the risk of aggressive prostate cancer in men with low testosterone levels.

Walsh TJ, Shores MM, Krakauer CA, Forsberg CW, Fox AE, Moore KP, Korpak A, Heckbert SR,, Zeliadt SB, Kinsey CE, Thompson ML, Smith NL, Matsumoto AM

【弊社コメント】

決定的な根拠となる、大規模で長期的な研究は未だありませんが、これまでの結果からはテストステロンの補充療法と前立腺癌の発症に関連性はないという所見です。（福）

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＜目的＞
肥満男性は同年代の痩せた男性よりも血清PSAが低い。しかし、この機序は不明のままである。そこでPSAに対する肥満の影響および関与する機序を検討した。

＜方法＞
リクルート時に35歳以上の男性1,195名を対象に人口動態的背景、身体計測（BMIおよびウェスト周囲径(WC)）および血清ホルモン（T、E2）、PSAおよび血液学的検査を2回にわたって行った。
前立腺がんの病歴あるいはPSA測定データ欠損の男性は除外し、最終的分析は970名で行った。ホルモンおよび容積因子で調整した混合効果回帰および媒介分析にてPSAに影響する肥満の機序を探索した。

＜結果＞
・年齢で調整後、PSAレベルはWCの高い男性で有意に低かった (p=0.001)。

・予測因子としてWC、年齢、E2/TおよびPlasVを含む多変量モデルにおいて、PSAとWC（p=0.36） あるいは PlasV （p=0.49）の間に有意な関連性は見られなかった。一方、PSAとE2/T（p<0.001） 及び年齢（p<0.001）との間に強い関連性が見られた。

・媒介変数をPlasVとした媒介分析において、平均因果媒介効果（ACME）はPSAに対するWCの総効果の0.2であった（p=0.31）。一方、媒介変数をE2/Tとしたとき、ACME は効果の0.5であった(p<0.001)。

＜結論＞
肥満男性の低PSAはホルモンの変化（E2/T比の上昇）および血液希釈の両者により説明される。 ホルモン因子は大きな影響をもっているが正しく評価されていない介在経路である。

【原著】
Endocr Relat Cancer. 2018 Jun 25. pii: ERC-17-0438. doi: 10.1530/ERC-17-0438.
The inverse relationship between prostate-specific antigen (PSA) and obesity.
Aref A, Vincent AD, O’Callaghan M, Martin S, Sutherland P, Hoy A, Butler LM, Wittert G

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＜目的＞

20歳以上の男性における低テストステロン（T）（TT≤3 ng/mL）と腎結石（KS）の関連性、およびこの関連性が合併症、人種/民族および年齢により異なるか否かを調査した。

＜方法＞

NHANES 2011～2012のデータを断面的に調査した。

＜結果＞

・多変量調整後、低T男性は非低T男性に比してKSのオッズ比が41％低かった（OR: 0.59, 95% CI 0.40-0.86）。

・肥満により層別化すると、低Tの肥満男性はKSのオッズ比が59％低かった。

・HDLにより層別化すると、 HDL ≥ 40 mg/dLで低Tの男性はKSのオッズ比が40％低かった。

・糖尿病により層別化すると、糖尿病がなく低Tの男性はKSのオッズ比が39％低かったが、低Tと他の合併症を有する糖尿病男性ではこの関連性が有意ではなかった。

・人種/民族により層別化しても有意な関連性が存在した。

・年齢により層別化すると、低Tで年齢≥40-<60 の男性のみがKSのオッズ比が68％低かった（OR: 0.32, 95% CI: 0.16-0.67）。

＜結論＞

低TとKSの関連性は正反対であった。肥満、糖尿病、脂質異常、人種/民族及び年齢で層別化しても同様の関連性が認められた。

【原著】

Prev Med Rep. 2018 Apr 6;10:248-253. doi: 10.1016/j.pmedr.2018.04.002. eCollection 2018 Jun.

Association between low-testosterone and kidney stones in US men: The national health and nutrition examination survey 2011-2012.

Yucel E, DeSantis S, Smith MA, Lopez DS

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＜目的＞
既存の危険因子がない40歳以下の若年男性における勃起不全の病因の解明を試みた。

＜結果＞
・正常対照群に比して勃起不全患者は頸動脈内膜中膜厚、空腹時血糖およびインスリンHOMA指数が高く、FMDおよびTレベルが低かった(P < 0.05)。しかし、これらの値は全て正常範囲内であった。

・多重ロジスティック回帰分析の結果、勃起不全の有意な予測因子として、頸動脈内膜中膜厚、FMD、インスリンレベルおよびHOMA指数を確認した。

・FMD<10.65%の若年男性は勃起不全の保有する傾向が11.645倍高く、勃起不全保有のリスクは頸動脈内膜中膜厚>0.623 mmの男性4.16倍、HOMA指数>1.614の男性5.993倍高かった。

＜結論＞
一般的な臨床スクリーニングが正常の若年男性において、頸動脈内膜中膜厚およびHOMA指数の上昇翔およびFMDの低下は高い勃起不全発症率と関連していた。
勃起不全は一般的な心血管の危険因子が見いだされる前に現れ、潜在的心血管疾患の最も早い臨床的徴候と考えられる。

Asian J Androl. 2018 Feb 9. doi: 10.4103/aja.aja_73_17.

Erectile dysfunction is associated with subclinical carotid vascular disease in young men lacking widely-known risk factors.（原著フリー）

Yao FJ, Zhang YD, Wan Z, Li W, Lin H, Deng CH, Zhang Y Department of Ultrasound, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China

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• テストステロン（T）欠乏は心血管疾患（CVD）の男性で一般的であり、無作為プラセボ比較試験（RCT）は慢性安定性狭心症患者の労作性心虚血、慢性心不全（CHF）患者の運動耐容能、運動時最大酸素消費量（VO2max）および筋力、Q-T間隔の短縮および幾つかの心血管リスク因子の改善に対するTの有用性を報告している。
• T欠乏は有害なCVリスクプロフィルおよび死亡と関連している。
• 臨床的および科学的研究はRCTの結果を支持し、それを説明する機序的エビデンスを提供している。
• Tは冠動脈循環および肺血管を含む他の血管床における急速な動脈拡張作用を有し、全身の末梢血管抵抗を下げる可能性がある。
• Tは直接的な非ゲノム的機序によりCaチャネルのブロック（L－Caチャネル）を介して血管反応性に対する作用を媒介し、Kチャネルの開口を刺激する事をエビデンスは示している。
• Tはまた超高速Kチャネル電流を刺激する事により心筋細胞の脱分極を刺激する。
• TはCHF患者の心拍出量、運動耐容能、VO2maxおよび迷走神経を介した動脈圧受容器心臓反射感受性を改善する。
• 心機能に対するTの有用性とは別に、T補充は骨格筋糖代謝を増やし、筋力を高める。運動耐容能の改善に寄与する因子が糖代謝および筋力の完全に関わっている可能性がある。
• Tは体組成、ゲノムおよび非ゲノム的な作用の両者による糖利用および脂質代謝の改善によりインスリン抵抗性及び高脂血症を含むメタボリックなCVリスク因子を改善する。それには糖取り込みおよびインスリン受容体の発現、グルコース・トランスポーターおよびキー代謝経路の調整蛋白の発現が関わっている。
• HDL-Cに対する作用はスタディにより、下降、上昇あるいは変化しないと異なっている。
• T補充はCVD男性患者において血清催炎症サイトカインレベルを抑制し、抗炎症および抗動脈硬化作用を有するIL-10の産生を刺激すると思われる。CRPに対する影響は観察されていない。
• 凝固因子に対する有害作用は認められていない。
• Tが頸動脈内膜中膜厚あるいは冠動脈Ca沈着のような動脈硬化の代理マーカーを改善するあるいは悪化するという有意なエビデンスをRCTは明確に示していない。
• 動脈硬化の予防あるいは改善に関するTの影響はスタチン療法で認められると同様に数年を経過して現れると思われ、TのRCTで使用されている数カ月では生じないと思われる。
• 長期的な疫学的研究からの重要なエビデンスは、T欠乏男性の臨床試験において示された主要心血管イベント（MACE）および死亡の減少といった防御作用を支持している。
• 正常健康レベルにTを補充したRCTはMACEに関して有意な有用性あるいは有害作用を報告していない。また最近のメタ解析も同様である。

Asian J Androl. 2018 Mar-Apr;20(2):120-130. doi: 10.4103/aja.aja_6_18.

Randomized controlled trials – mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system.　（原著フリー）

Jones TH, Kelly DM
Robert Hague Centre for Diabetes and Endocrinology, Barnsley Hospital NHS Foundation Trust, Barnsley, UK.