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＜目的＞

体外受精（IVF）を受けた不妊症女性の卵巣反応および累積生存児率に及ぼす基礎血清テストステロン（T）値の影響を調査した。

＜方法＞

香港の大学付属生殖補助医療センターにおけるレトロスペクティブ研究である。2012年12月から2016年11月の間に同センターで最初のIVFサイクルを受けた不妊女性で、血清サンプルが保存され、累積生存児数に関する情報が入手可能な患者を解析対象とした。

＜結果＞

・ 計1122名の女性が解析の対象となり、基礎血清Tの中央値は0.53（25-75パーセンタイル：0.40-0.67）nmol/Lであった。

・ テストステロン値が高い女性ほど、ゴナドトロピン総投与量が少なく、刺激期間が短く、回収卵子数が多かった。

・ 累積生存児誕生率は、血清テストステロンの四分位群間で差はなかった。

・ 血清テストステロン値は、二値ロジスティック回帰において年齢および正常受精卵数で調整後、累積生存児誕生数の有意な独立した予測因子ではなかった。

・ 卵巣反応の高低と累積出生数の予測におけるROC曲線下面積は、すべて0.6以下であった。

＜結論＞

高い血清テストステロン値は卵巣反応の良好性に関連するが、体外受精を受けた不妊症女性の累積生児率には影響を及ぼさなかった。

【原著】

J Assist Reprod Genet. 2023 Mar 1

Effect of basal serum testosterone level on the ovarian response and the cumulative live birth rate in infertile women undergoing in vitro fertilization.

Wan RSF, Ko JKY, Yung SSF, Ng EHY, Li RHW.

Department of Obstetrics and Gynaecology, The University of Hong Kong, Pokfulam Road, Hong Kong, China.

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■ 目的
IVF/ICSIにおける卵巣反応低下患者に対する経皮T前処置の有効性についてメタ解析を行った。

■ 方法
MEDLINE, EMBASE, コクランライブラリーおよび中国の生化学データベースを用いて無作為化コントロール試験（RCT）の調査を行った。
IVF/ICSI（体外受精・顕微授精）の前に経皮T投与を行いコントロール群と転帰を比較した３つのRCTについてメタ解析を行った。

■ 結果

• ３つのRCTの症例数は221例であった。
• メタ解析の結果、IVF/ICSIの前処置に経皮T投与を受けた患者は生存児誕生率[RR=2.01, 95% CI 1.03-3.91],および臨床的妊娠率(RR=2.09, 95% CI 1.14-3.81)が2倍高く、卵子回収率が有意に高かった[mean difference (MD)=1.36, 95% CI 0.82-1.90]。

■ 結論
現況の知見は、経皮Tの前投与がIVF/ICSIに対する卵巣反応低下患者の臨床的転帰を改善する可能性を示している。しかし、研究の対象数が少なく、一様でない事に注意しなければならない。正確な結論に達するためにはより質の高いRCTが必要である。

■ 原著
Exp Ther Med. 2014 Jul;8(1):187-194. Epub 2014 Apr 14.（A-935）
Effect of pretreatment with transdermal testosterone on poor ovarian responders undergoing IVF/ICSI: A meta-analysis.
Luo S, Li S, Li X, Qin L, Jin S.

(さらに…)

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【 目的 】
IVF（体外受精）の低レスポンダーの妊娠成功の可能性に対するアンドロゲン（男性ホルモン）あるいはアンドロゲン様薬剤の評価関するメタ解析を行った。

【 方法 】
低レスポンダーに対して卵巣刺激前あるいは中にテストステロン、DHEA、アロマターゼ阻害剤、rLHおよびrhCGの無作為コントロール比較試験についてMedline,
EMBASE, CENTRAL, Scopus および Web上の科学的データベースにて調査を行った。

【 結果 】

• 163例の患者を対象とした2試験において、経皮テストステロンは妊娠[RD: +15%,95% CI +3 to +26%]および生存出生率(RD: +11%, 95% CI: +0.3 to
  +22%)の増加と関連していた。
• DHEAには妊娠および生存出生率に有意な影響が見られかった。
• 同様に (i) アロマターゼ阻害剤の使用、
  (ii) rLH の付加、および、(iii) rhCG
  の付加は、妊娠率に有意な影響を示さなかった。
• 提供されたデータにおいてのみ、rLHによる生存出生率の増加が認められた (RD:+19%, 95%
  CI:+1 to
  +36%)。

【 結論 】
限られたエビデンスではあるが、経皮テストステロンはIVFの低レスポンダーにおいて妊娠および生存出生率を増加する。rLH,
hCG, DHEA あるいは letrozole 投与の有用性示すデータは不十分である。

【 原著 】
Hum Reprod Update. 2012 Feb 3.
The use of androgens or
androgen-modulating agents in poor responders undergoing in vitro
fertilization: a systematic review and meta-analysis.
Bosdou JK, Venetis CA,
Kolibianakis EM, Toulis KA, Goulis DG, Zepiridis L, Tarlatzis BC.
Unit
for Human Reproduction, 1st Department of Obstetrics and Gynecology, Medical
School, Aristotle University of Thessaloniki, Greece.

【 弊社コメント 】
女性不妊治療において、排卵誘発などで治療に難渋しているケースがあるなか、海外では経皮吸収で低用量のテストステロンを投与することで良好な結果が報告されています。本邦においても、経皮吸収の低用量テストステロン製剤であるグローミンを用いた臨床応用が検討されています。不妊で切実な状況にある方々へ、そして、少子化問題が叫ばれる日本に、微力でもお役に立ちましたら幸甚に存じます（福）。

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【 目的 】
RIAによる性ホルモンの測定には、女性の低濃度の範囲では精度と特異性に限界がある。そこで、質量分析法および分位点回帰法を用い、女性の性ホルモン（テストステロンおよびアンドロスタンディオン）の年齢別正常範囲の確立を行った。

【 方法 】
Study
of Health in Pomeraniaに登録された、年齢20～80歳の女性985例のデータを分析した。分位点回帰モデルは年齢別の性ホルモン濃度2.5th
および 97.5thパーセンタイルを計算することにより行った。総テストステロン（TT）およびアンドロスタンディオン（AD）は液体クロマト－タンデム質量分析法により測定した。SHBGおよびTTより遊離テストステロン（FT）濃度を計算した。

【 結果 】

• TT、ADおよびFTは１０歳台毎のグループで明らかに年齢に比例して低下した（oneway ANOVA P <
  0.001）。
• 正常範囲は全体および10歳毎の年齢別に求めた。
• 20～80歳全体の正常範囲はTTが0.35～1.97
  nmol/L （10.1～56.8/ng/dL）、ADが0.89～4.56nmol/L （25.5～130.6ng/dL）およびFTが0.0025～0.0253 nmol/L （0.072～0.73ng/dL、0.72～7.3pg/mL）であった。
•  閉経前および閉経後、経口避妊薬あるいはホルモン療法使用者の正常範囲も求めた。

【 結論 】
質量分析法および分位点回帰法を用い女性のテストステロンおよびアンドロスタンディオンの正常範囲の確立を試みた最初の報告である。これらホルモン濃度は年齢に強く依存する。

【 原著 】
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec 7.
Age-Specific
Reference Ranges for Serum Testosterone and Androstenedione Concentrations
in Women Measured by Liquid Chromatography-Tandem Mass
Spectrometry.
Haring R, Hannemann A, John U, Radke D, Nauck M,
Wallaschofski H, Owen L, Adaway J, Keevil BG, Brabant G.
Institute of
Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Hospital South
Manchester,  United Kingdom.

【 弊社コメント 】
値は、これまでの報告と大差ありません。（野）

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【 目的 】
現在のところ、広く認められた女性の正常テストステロン値はない。そこで、正常な月経周期を有する閉経女性のテストステロンおよびSHBG値の正常範囲の測定を行った。

【 方法 】
健康で、正常な月経周期の女性（年齢18～49）、161例の総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGを測定した。採血は月経周期の卵胞期、中期および黄体期のそれぞれ早朝に行った。
30歳代の女性を代表として、パーセンタイルとともに月経周期相を通じた平均、中央値および加重平均ホルモン値を求めた。

【 結果 】

• テストステロンは加齢とともに低下していたが、SHBGには加齢による変化がなかった。
•  総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGの正常範囲を5th および
  95thパーセンタイルにより設定した。
• 30歳代女性の5th および 95thパーセンタイルは総テストステロンが15～46ng/dL
  （520～1595 pmol/L）、遊離テストステロンが1.2～6.4pg/mL
  （4.16～22.2 pmol/L）、計算遊離テストステロンが1.3～5.6pg/mL （4.5～19.4pmol/L）、生物学的
  1.12～7.62ng/dL （38.8～264.21pmol/L）およびSHBG
  が18～86nmol/Lであった。
• 月経周期間のホルモンおよびSHBGの変化はこれまでの報告と一致していた。

【 結論 】
月経中期におけるテストステロンの上昇は全体的な変動に比して小さく、それゆえ、この正常範囲が月経周期のいずれの日に関わらず適用できる。

【 原著 】
J Sex Med. 2011 Jul 19.
Testosterone Reference Ranges
in Normally Cycling Healthy Premenopausal Women.
Braunstein GD, Reitz RE,
Buch A, Schnell D, Caulfield MP.
Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles,
CA, USA

【 弊社コメント 】
これまでの報告と差異はありません。男性の約１０分の１です。 月経周期による変化は少ないという事が明らかにされています。（野）

男性の生理的範囲内のテストステロン補充に、グローミンを１回量０．３ｇ（チューブから約２cm相当、テストステロンの投与量は約３mg）、朝晩２回の塗擦を推奨していますが、女性は男性が塗る場合の約１０分の１、チューブから約２mm相当。グローミンを女性が使用する場合の１回量の目安は、概ね手芸に用いるビーズの大きさ程度と考えております。（福）

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【目的】
これまでに、いくつかの研究が卵巣摘出あるいは閉経後の女性において、血中テストステロンの上昇が性機能および性欲を改善する事を示してきた。しかしながら、毎日のテストステロンの上昇による副作用が、この治療法の一般化に疑問を投げかけている。
テストステロンの舌下投与は15分後にテストステロン濃度がピークに達し、９０分以内に基の値に戻る。
テストステロンのピーク到達３－４時間後に、性的感覚および性欲の上昇が報告されている。
そこで、低活動性性欲異常症（HSDD)の女性において性交を行う４－８時間前にテストステロンの単回投与を行い、慢性投与で見られる副作用なしで性欲の上昇が得られるかを検討した。

【方法】
デザイン：無作為二重盲検クロスオーバー試験。
対象：HSDDの閉経前の女性。
投与方法：１カ月の間、週２回、性交前に供与されたテストステロンゲルまたは同様のプラセボーの投与を行った。次の月に実薬またはプラセボーを交換した。
調査：患者が評価を行う”Arizona Sexual Experiences Scale”および医師が評価を行う”Sexual Function Questionnaire (SFQ-V1)”を用いた。

【結果】
・１０例の患者が試験を完了した。
・自己診断のアリゾナの５項目に関して、”How easily are you aroused?” がテストステロン・ゲルでプラセボーに比して有意に改善した（ P = 0.03）。
・医師評価の SFQ-V1の “arousal-sensation”　でも同様の傾向が認められた。

【結論】
性交前、必要に応じたテストステロン・ゲルの投与は性欲に関して効果が認められた。用量、投与のタイムスケジュールに関してさらに研究が必要である。

【原著】
J Sex Med. 2007 Jan;4(1):204-8.
Transdermal Testosterone Gel prn Application for Hypoactive Sexual Desire Disorder in Premenopausal Women: A Controlled Pilot Study of the Effects on the Arizona Sexual Experiences Scale for Females and Sexual Function Questionnaire.
Chudakov B, J Sex Med. 2007 Jan;4(1):204-8.
Faculty of Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer-Sheba, Israel.

【弊社コメント】
女性の性機能障害（性欲障害）に対するテストステロンの単回投与により、「テストステロンのピーク到達３～４時間後に、性的感覚および性欲の上昇が報告」とのことですが、女性の性機能障害に対して単回投与であれば連続使用にともなうリスクを最少化しながら望ましい効果が得られる事が期待されるため、弊社のテストステロン・クリーム「グローミン」でも同様の有用性が期待できると考えられます。
グローミン塗布後の健常男性での血中プロファイルによれば、塗布後１～２時間でピークを迎えますので、女性も同様の動態であれば、塗布後４～６時間後に性的感覚および性欲の上昇が認められるのかも知れません。
また、女性に対するテストステロンの連続的な投与については様々なリスクが指摘されており、全般的に消極的な雰囲気を感じておりますが、頓用の単回投与でも有効であるなら、積極的にご利用いただける事が期待されます。
現状では「グローミン」をこのような目的でご使用いただく事をお勧めできませんが、今後の臨床研究を通じて根拠（エビデンス）を整備したいと考えています。

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