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2010年10月アーカイブ

【 目的 】
幾つかの研究は2型糖尿病(T2DM)が男性の性腺機能低下症と関連している事を示している。よく知られている関連にも関わらず、T2DMにおけるテストステロン補充療法(TRT)の役割は完全には明らかにされていない。
この研究の目的は、公表されているプロスペクティブおよび断面的研究のメタ解析によりアンドロゲン・レベルとT2DMの関係を総合的に解析する事である。加えて公表されている無作為臨床試験(RCT)におけるTRTのメタボリックな効果をメタ解析した。

【 方法 】
「testosterone」、「type 2 diabetes mellitus」 および 「males」 というキーワードによるMedlne調査を行った。742の論文が該当し、このうち37が研究論文であった。28は断面的研究、5は長期的研究そして3は介入試験であった。さらに未公表のRCTが http://www.clinicaltrials.gov より得られた。

【 結果 】
  • T2DM患者は非糖尿病者より有意に低い血清テストステロン・レベルを示した。勃起不全のある患者、ない患者に分けて分析した場合も同様の結果であった。

  • メタ回帰分析ではテストステロンを加齢は上昇し、肥満は下降した。

  • しかし、多変量回帰モデルにおいて年齢およびBMIで調整後もT2DMは已然として低総テストステロンと関連していた(adjusted r?=?-0.568; p?<?0.0001)。

  • 長期的研究の分析では、糖尿病を発症した患者群のベースラインの総テストステロンはコントロール群に比して有意に低かった (HR= -2.08[-3.57;-0.59]; p < 0.001)。

  • RCTの結果を総合するとTRTは空腹時血糖、HbA1c、脂肪マスおよびトリグリセリドを有意に減少した。総コレステロール、HDL-C、血圧およびBMIには有意な差異が認められなかった。

【 結論 】
断面的研究のメタ解析はT2DMが独立して男性性腺機能低下と関連している事を示している。RCTは少ないがTRTはT2DM患者の糖代謝のコントロールを脂肪マスと同様に改善すると思われる。

【 原著 】
Int J Androl. 2010 Oct 24. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01117.x.

Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study.

Corona G, Monami M, Rastrelli G, Aversa A, Sforza A, Lenzi A, Forti G, Mannucci E, Maggi M.
Andrology Unit and Endocrinology, Department of Clinical Physiopathology, University of Florence, Italy.



【 目的 】
Advanced glycation end products (AGEs)は心血管疾患と関わっている。低テストステロンも同様に心・代謝異常のリスクの上昇と関連している。
しかし、身体計測値およびAGEを含むメタボリックな因子のどちらが、独立してテストステロンと関わっているかは良く知られていない。
非糖尿病男性において高AGEが低テストステロンの独立した決定因子であるか否かを検討した。

【 方法 】
対象は高血圧および脂質異常の治療薬の投与を受けていない非糖尿病男性113例。病歴の聴取および身体計測を行い、AGEおよびテストステロンを含む血液生化学的検査を行った。

【 結果 】
単変量解析の結果テストステロン・レベルはウェスト周囲径、拡張期血圧、平均血圧、HDL-C、空腹時血糖、HOMAによるインスリン抵抗性、AGEおよび尿酸値といずれも逆向きに関連していた。

【 原著 】
Oxid Med Cell Longev. 2010 Jul 1;3(4):262-265.

Insulin resistance is an independent correlate of high serum levels of advanced glycation end products (AGEs) and low testosterone in non-diabetic men:

Tahara N, Imaizumi T, Takeuchi M, Yamagishi SI.
Kurume University School of Medicine; Kurume, Japan.


【 弊社コメント・注釈 】
テストステロンの不足がAGEという悪玉物質を産生し、AGEが心血管疾患や糖尿病の悪化につながる、という機序が示唆されたと思われます。いずれにせよ、テストステロンが低くなり過ぎないようにすることが心血管疾患の予防につながるものと期待されます。(福)

AGE (advanced glycation endproducts)

糖尿病における高血糖状態は生体内の種々の蛋白の非酵素的な糖化(グリケーション)を引き起こします。その結果生じた糖化蛋白は、さらに一連の複雑な反応を経て最終糖化反応生成物であるAGE(advanced glycation endproducts)を産生します。糖尿病の血糖のコントロールの指標となるHbA1c(ヘモグロビン エーワンシー、グリコヘモグロビン)も糖化蛋白の一種です。血糖が高い状態が続くとHbA1cは高くなります。
高血糖状態では、このようなAGEを産生する過程で悪玉のフリーラジカルである活性酸素が産生され酸化ストレスも増加します。
AGEは生体内の大切な蛋白の機能を障害するだけでなく、生体内のさまざまな生理活性物質に影響を与え、糖尿病性合併症の発症や進展に深く関わっています。(野)

【 目的 】
経口テストステロン・アンデカノエイト(TU)はテストステロン欠乏症の治療に用いられているが、経口TUはdihydrotestosterone (DHT)を上げる。DHTはにきび、男性型禿頭および前立腺過形成
のリスク上昇と関連していると考えられている。
他の経口テストステロン製剤と5αリダクターゼ阻害剤の併用投与はDHTの産生を抑制し血清テストステロン濃度を上げる。
フィナステリドは経口TU投与中、血清テストステロンを上げ、DHTを下げると仮定した。そこで経口TUの定常状態の薬物動態に及ぼすフィナステリドの影響を検討した。

【 方法 】
実 験的に性腺機能低下を誘発した若年男性11名を対象にオープンラベルのクロスオーバー試験を行った。すなわち、テストステロン200mgの経口TUを1日 2回7日間投与の定常状態の薬物動態をフィナステリド非併用下、フィナステリド0.5mgおよび1mg経口1日2回各併用下にて測定した。
各投与の7日目に血清テストステロン、DHTおよびエストラジオールをベースラインおよび朝の投与後1, 2, 4, 8, 12, 13, 14, 16, 20 および 24h後に測定した。

【 結果 】
  • 血清テストステロンおよびDHTは全ての投与群で有意に正常範囲を超えて上昇した。

  • フィナステリド0.5mgおよび1mg経口1日2回各併用は血清テストステロンおよびDHTのどちらにも影響しなかった。
【 結論 】
5αリダクターゼ阻害剤併用の影響は他の経口テストステロン製剤と経口テストステロン・アンデカノエイト製剤とでは異なる。おそらく、TUのリンパ系をを介したユニークな吸収経路のためではないかと思われる。

【 原著 】
Int J Androl. 2010 Oct 24. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01120.x.

Steady-state pharmacokinetics of oral testosterone undecanoate with concomitant inhibition of 5α-reductase by finasteride.

Roth MY, Dudley RE, Hull L, Leung A, Christenson P, Wang C, Swerdloff R, Amory JK.
Population Center for Research in Human Reproduction and Department of Medicine, University of Washington, Seattle, USA.


【 弊社コメント 】
この報告ではフィナステリドの影響はありませんでした、その理由がここで述べられているよ うに吸収経路の違いだけによるものか、実験条件の違いによるものか分かりません。しかし、フィナステリドの併用が必ずテストステロンを上げるものではない という事は分かりました。(野)

TU(testosterone undecanoate:テストステロン・アンデカノエイト)は、Andriol(アンドリオール:本邦では未承認)という男性ホルモンの経口製剤の有効 成分で、腸からリンパ系を通じて吸収されるため、肝臓のファーストパスを受けずに男性ホルモンの血中濃度を上昇させられるのが特徴ですが、欧米人に比べて 脂質が少ない食生活の日本人には相性が悪く、肝心な男性ホルモンの血中濃度がなかなか上昇しないせいか、本邦での承認をはじめ、日本で今ひとつ臨床応用が 盛り上がらない様子です。
これまで、フィナステリド(プロペシアの有効成分)をテストステロン製剤と併用したとき、テストステロンの血中濃度を (併用しない時よりも)上昇させるという指摘がありました。これは、フィナステリドが5α還元酵素(リアクターゼ)を阻害するため、DHTに変わらない分 のテストステロンが、そのまま血中濃度を上昇させるぶん、併用しない時よりも高くなるものと考えていました。本報の著者は今回の結果の理由として吸収経路 の違いを指摘していますが、今ひとつ腑に落ちないのが小生の印象です。(福)
【 目的および方法 】
性ホルモン、特にアンドロゲンは前立腺の発ガンと関連している。しかしながら。前向きの研究は全体的に性ホルモンのレベルと前立腺癌のリスクの間に関連性を認めていない。しかし、ステージ、年齢、BMIおよびイソフラボンにより前立腺癌リスクに対する性ホルモンの影響が異なるにもかかわらず、これらのエビデンスは少ない。さらに、比較的脂肪が少なくイソフラボン摂取量が多いアジア人集団に関する研究は僅かである。
血中テストステロンおよびSHBGが前立腺癌リスクと関連するという仮説を JPHC Study において症例対照研究にて検証した。
総テストステロンおよびSHBGを前立腺癌患者201例およびマッチするコントロール402例にて測定し、遊離テストステロンは計算にて求めた。

【 結果 】
  • 総体的にいずれの血中ホルモンレベルとも前立腺癌との間に関連性は見られなかった。

  • ホルモンレベルの最上位群と最下位群のオッズ比は総テストステロンで0.71 (95%CI = 0.36-1.41,Ptrend = 0.43)、遊離テストステロンで0.70 (95% CI = 0.39-1.27, Ptrend =  0.08)、SHBGで 1.38 (95% CI = 0.69-2.77, Ptrend = 0.23)であった。

  • 癌ステージ、年齢、BMIおよび血清イソフラボンで層別すると、遊離テストステロンは限局性癌おおび大豆代謝物と逆向きに関連し、SHBGは若年者において前立腺癌のリスクの上昇と関連していた。

【 結論 】
症例対照研究において血中総テストステロン、遊離テストステロンあるいはSHBGは総前立腺癌リスクと強く関連していなかった。

【 原著 】
Cancer Sci. 2010 Aug 18

Plasma testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations and the risk of prostate cancer among Japanese men: A nested case-control study.

Sawada N, Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Yamaji T, Shimazu T, Tsugane S;
for the Japan Public Health Center-based Prospective Study Group.
Epidemiology and Prevention Division, Research Center for Cancer Prevention and Screening, National Cancer Center, Tokyo, Japan.


【 弊社注釈・コメント 】

JPHC Study (Japan Public Health Center-based prospective Study)
厚生労働省がん研究班による指定研究班「多目的コホートに基づくがん予防など健康の維持・増進に役立つエビデンスの構築に関する研究」(主任研究者 津金昌一郎 国立がんセンター がん予防・検診研究センター予防研究部長)において全国11保健所、国立がんセンター、国立循環器病センター、大学、研究機関、医療機関等との共同疫学研究です。

古くからまことしやかに唱えられて来た「アンドロゲン仮説」(男性ホルモンが前立腺癌の原因物質である、という仮説)ですが、多くの泌尿器科医の間では、最新の知見を通じて男性ホルモンが前立腺癌の原因物質で無いという認識で概ね一致しているようです。

一方、当局はアンドロゲン仮説を立証したいようで、男性ホルモン悪玉説を支持する立場から調査したようですが、それでも男性ホルモンが前立腺癌の発癌リスクになる事は証明できませんでした。(福)

「グローミン」の塗布部位は、吸収の良い陰嚢部を推奨していますが、顎下部(画像参照)への塗布でも陰嚢部と同等の吸収が得られることが判りました。

Medical Tribune 誌 2010年10月14日


fig001.jpg











高齢婦人に対する微量の androgen投与は estrogen併用により効果的となる

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 平池春子, 生月弓子, 小畑清一郎

第25回 日本更年期医学会学術集会 (平成22年10月2日~10月3日) 一般演題79

【目的】
前回我々は高齢婦人に estrogenと androgen製剤を併用し、QOLの向上に有用であることを示した。 今回は androgen製剤単独投与の効果について検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は性交痛、嫌悪感、活力(やる気)のなさなどを訴えた11例(61.8±2.0歳)で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して、 testosterone含有クリーム製剤(グローミンTM、1g中に testosterone 10mg 含有)を 0.01g/day 外陰部に1ヶ月塗布させ、次いでandrogen製剤に estrogen含有クリーム製剤(バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、ethinyl estradiol 0.2mg 含有)を 0.1g/day を併用投与し、各種症状につき3(重症)~0(症状なし)の4段階にスコアリングして投与前後で評価した。

【成績】
Androgen製剤単独では、各症状は改善されなかったが、estrogen製剤を併用することにより、性交痛:3.00±0.00→1.2±0.73、嫌悪感:2.88±0.50→0.61±0.22、やる気のなさ:2.94±0.48→0.56±0.34 といずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は1例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する微量の androgen投与は、精神的にも前向きになることからQOLの向上に有益であるが、その効果発現には estrogenが必要不可欠であると考えられた。

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